В первом раскрытии IPN60090, низкомолекулярного ингибитора метаболического фермента глутаминазы (GLS1), исследователи из отделения терапии терапевтического центра им. Андерсона при Университете Техаса и биофармацевтических препаратов Ipsen сообщили о доклиническом открытии и клинической разработке нового препарата. IPN60090, который в настоящее время находится на стадии исследования в фазе I, может принести пользу некоторым пациентам с раком легких и яичников.
Программа MDS Anderson GLS1 была инициирована и продвинута группой ученых из платформ Института прикладных наук о раке (IACS) и трансляционных исследований для продвижения терапии и инноваций в онкологии (TRACTION), которые являются двигателями в Therapeutics Discovery. Разработка программы продолжается в сотрудничестве с Ipsen, который получил лицензию на терапевтическое лечение в 2018 году.
Результаты и информация о продолжающемся исследовании будут представлены сегодня на виртуальной ежегодной встрече I Американской ассоциации исследований рака в 2020 году Джеффри Ковачем, доктором наук, руководителем группы института TRACTION и одним из руководителей программы GLS1.
«Эти усилия являются отличным примером нашей стратегии в рамках Therapeutics Discovery, основанной на комплексном подходе к персонализированной медицине», – сказал Ковач. «Наши доклинические данные свидетельствуют о том, что IPN60090 может быть эффективен в группах пациентов с недостаточным уровнем обеспеченности услугами, которым требуются лучшие варианты лечения, и мы с нетерпением ждем результатов наших текущих клинических испытаний».
Нарушение регуляции клеточного метаболизма является отличительной чертой развития рака, и фермент GLS1 играет ключевую роль во многих метаболических процессах. Таким образом, это делает привлекательную цель для лечения рака, пояснил Ковач.
Ученые IACS по выявлению лекарств определили IPN60090 как мощный и селективный ингибитор GLS1, подходящий для клинических испытаний, а исследователи трансляции в TRACTION продемонстрировали его активность в отношении подмножеств моделей доклинических исследований рака легких и яичников.
Дальнейший анализ выявил биомаркеры ответа, которые были использованы для выявления пациентов, которые с наибольшей вероятностью выиграют. При раке легких мутации в генах KEAP1 и NFE2L2, которые регулируют реакцию на окислительный стресс, повышают чувствительность клеток к обработке IPN60090. Аналогичным образом, низкая экспрессия метаболического белка аспарагинсинтетазы (ASNS) при раке яичников предсказывает ответ на IPN60090 в доклинических моделях.
«Выявление этих предполагаемых прогностических биомаркеров ответа крайне важно для наших постоянных клинических усилий по обеспечению того, чтобы мы могли предложить пациентам наиболее подходящие методы лечения», – сказал Тимоти А. Яп, MBBS, Ph.D., FRCP, доцент исследовательского отдела. Онкологическая терапия и медицинский директор МАКО. «В частности, эти группы пациентов, которые представляют отдельные ниши в этих типах рака, нуждаются в более эффективных вариантах лечения».
Например, пациенты с раком легких с мутациями KEAP1 / NRF2 не получали преимуществ от лечения ингибиторами иммунной контрольной точки и в целом имеют худшие результаты, пояснил Яп, который возглавляет клиническое исследование IPN60090 в MD Anderson.
В настоящее время IPN60090 находится в стадии изучения в исследовании по увеличению дозы и расширению дозы для пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, которые имеют мутации KEAP1 / NFE2L2 или имеют низкие уровни ASNS. Команда разработала новые CLIA-сертифицированные анализы для выявления пациентов, которые могут получить пользу, и мониторинга эффективности препарата. Исходные данные клинического испытания показывают, что IPN60090 эффективно ингибирует активность GLS1 в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов.
В будущих испытательных группах планируют исследовать IPN60090 в сочетании с ингибиторами контрольных точек, химиотерапией и таргетной терапией, которые, по мнению исследователей, имеют потенциальные синергетические преимущества при ингибировании GLS1.
Текущее исследование поддержано Ipsen через глобальное соглашение о лицензировании и разработке. Исследование проводится в соответствии с Институциональным планом по управлению конфликтами интересов и мониторингу. Ковач является соавтором патентных заявок на материалы и методы использования, относящихся к IPN60090. Подразделение Therapeutics Discovery частично поддерживается программой «Лунные выстрелы» доктора Андерсона.
